运用先进数据分析手段 不断提升我国仿制药研发水平

广义上讲，仿制药是指专利到期的已上市药物，又被称为非专利药。在我国，仿制药是指仿制已批准上市的已有国家标准的药品，包括中成药、天然药物、化学原料药及其制剂等。由于仿制药已经销售多年，疗效确切，因此对医药企业来说具有研发成本低、周期短、见效快的优点。对比于价格昂贵的专利药，仿制药价格低廉，无论是在美国还是在欧洲，它都是药品消费的主流，承担着维护大众健康的重要责任，具有提升医疗服务水平、降低医疗支出等经济效益和社会效益。 据专业市场调研机构IMS Health公司的数据显示，进入21世纪，世界将迎来众多专利药集中到期的高峰期。尤其是近十年以来，每年都有不少专利药到期。2007年，全球共计有35种畅销专利药到期，其市场销售额预计将达820亿美元；而2008年则有年销售额达200亿美元的品牌药失去专利保护。

巨大的市场空间等待仿制药企业去填补，这对于包括中国在内的全球相关企业来说，都是一个绝好的机会，但也面临着激烈的市场竞争，早在1993年，印度最大药企――南新公司即与广药集团合资成立广州南新制药公司，2007年，制药巨头瑞士诺华公司已将其位居全球第二位的非专利药业务“山德士”引进中国，并在华积极寻求合作伙伴，目前已在上海投资1亿美元建立起研发中心。国内医药生产企业也于2005开始了大量申报仿制药，虽然其中有许多品种属低水平重复申报，但也说明国内药企已认识到仿制药市场的巨大潜在市场价值，并开始逐步开展仿制药的研发和生产。 除了众多医药企业重视过期专利药的仿制之外，仿制药在消费者市场也日益显现良好前景。最为典型的要数美国，美国是世界上制药业最发达的国家，也是世界上医药产品创新能力最强和专利保护最规范的国家，但是在美国患者常用的处方药中，40%～50%是仿制药，而且其仿制药每年以15%的速度递增。正是因为生产了如此众多的价廉仿制药，美国药品的整体价格增长才有所放缓，一年为美国4000多万医保参保人员节约了140亿美元，使得美国成为全球最大的仿制药市场。

从我国来看，为了改善全面医疗服务质量，解决人民看病难的问题，我国政府大力倡导建设社区和城乡卫生服务体系，将逐步实现社区首诊、分级医疗和双向转诊制度，而基层医疗往往对价廉质优的仿制药需求最高，仿制药在我国具有更为广阔的市场。 目前，我国的仿制药生产技术与美国甚至印度等国家相比存在很大差距。我国的药厂多数集中在低水平仿制阶段，以至于国内仿制药的利润平均只有5%～10%，而国际上仿制药的利润率平均为40%～60%。对此，有关专家建议，应该围绕原创公司的专利进行创新，生产具有某种特点的仿制药产品；或者力争成为过期专利药的第一申请人，从而获得市场优势。为了鼓励国内药企进行创新生产，我国的《药品管理法实施条例》指出，我国药品实行政府定价/指导价与企业自主定价两种类型，对于一些国内首仿品种，或者属于药物新剂型和特殊剂型品种，国家本着鼓励创新的政策，实行企业自主定价。综上所述，我国药企只有加强自身研发水平，加快研发速度，力争成为某一被仿品种的首仿者，把握市场的主动权，才能在竞争激烈的仿制药市场脱颖而出，取得市场竞争的优势地位。 单从词义上看，“已有国家标准药品”的概念凸显了“标准”，强调了质量标准作为药品质量的终端控制手段，在把控药品研发和药品生产质量中的重要作用。在某些研发者当中曾一度诱发了“仿品种就是仿标准”的意识，造成在仿制药的注册申报中，样品制备后按“国家标准”检验合格即认为是仿制成功的现象较为普遍。

事实上，药品质量不是通过标准检验注入到产品中，而是通过设计和生产赋予的，药品的制备过程即是药品质量形成的过程，药品质量作为药品的内在品质要在制备过程结束后通过质量标准的检验才能展示出来，并通过适宜的包装和贮藏条件得以保持，强调终端控制措施的同时，更需关注制备工艺的条件、参数等因素对产品质量的影响，确立由各种影响质量的关键因素和参数范围组合形成的“设计空间（Design Space）”，并在生产中按GMP要求付诸实施，以从根本上把控其质量。 从仿制药的研发和生产过程来看，“仿制药”并不是要仿制的不是与上市药品完全一致的品种，而是在剂型、盐（碱）基、给药人群、给药途径等方面与上市产品有所不同，根据这种“不同”的程度而划分为不同的注册分类，仿制型药物的研发实质上即是以上市产品为基础，评估、求证这种“不同”会给其临床应用带来多大影响，以相应的研究工作来证明这种“不同”在安全性和有效性方面不会产生负面影响，以便桥接上市产品的相关信息。如因用药人群由国外变化为国内，研究中除对比研究其物质基础、质量特征与国外上市产品是否“一致”之外，还要通过人体药代、验证性临床试验等来求证其体内过程是否存在种族差异等，以保证其在国内上市的安全有效和质量可控，而这一切都需要通过与上市产品的对比性研究，证明其物质基础的一致性和质量特征的等同性，来桥接上市药品的安全有效性，化学结构一致、质量等同是这种桥接的前提和基础，而数据分析，正是证明这种一致性的标准。 JMP Clinical 为研发员提供集中趋势测量和离群值检测的分析功能，便于其快速识别临床试验过程中发生的“不同”症状。FDA 审查员指南中推荐的所有可视化功能几乎都能在 JMP Clinical 中找到，包括分布显示、箱线图、推移图、时间趋势、散点图，以及相对于基线的变化。此外，火山图可提供简化且全面的相关风险数据视图，显示随时间发生变化的情况，这次图形将极大的帮助研发人员对药品的差异性进行快速的分析。

图1：基于图形的差异对比分析

JMP Clinical除了为研发人员提供全面、快速的各种图形化分析工具，帮助研发人员进行各种物质基础的一致性检验，包括分子结构（骨架结构、空间构型）、聚集状态（晶型、结晶溶剂等）等方面的一致之外，JMP Clinical还通过建立各种数据模型，帮助研发人员通过LC-MS、LC-DAD等手段，结合其色谱行为、分子量、分子碎片、UV吸收 特征，通过杂质对照品的加和试验等手段等，对于显著性因子进行识别，帮助研发人员快速进行产品改良。如对于难溶性药物的固体口服制剂以及调释制剂，需要对其溶出度（释放度）的研究应能说明其体外释药特征“一致”或“等同”，帮助研发人员去识别出对于药品影响作用较大的因子，从而更为快速的进行因子改良，加速药品研发速度。

图2：显著性因子识别

图3：基于模型的差异性预测和优化